Adalimumab veroorzaakt mogelijk hypoglykemie

Adalimumab is geïndiceerd voor verschillende vormen van artritis (waaronder reumatoïde artritis), plaque psoriasis (of psoriasis vulgaris), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hidradenitis en niet-infectieuze uveïtis. Het is een monoklonaal antilichaam dat tumornecrosefactor alfa (TNF-α) blokkeert.¹

Hypoglykemie is een bekende bijwerking van antidiabetica. Maar ook niet-antidiabetische behandelingen, zoals bètablokkers, fluoroquinolonen en selectieve serotonine heropname remmers, kunnen hypoglykemie veroorzaken, vooral bij patiënten met diabetes. Vroege symptomen van hypoglykemie omvatten beverigheid, duizeligheid, zweten, honger, hartkloppingen, gapen, rusteloosheid, verwarring, hoofdpijn, tintelingen in handen, voeten of lippen, dubbel of wazig zicht en stemmingswisselingen. Ernstig hypoglykemie kan leiden tot slaperigheid en bewustzijnsverlies en uiteindelijk resulteren in een coma. Potentiële mechanismen van door geneesmiddelen geïnduceerde hypoglykemie zijn het stimuleren van insulineafgifte, verminderen van insulineklaring en interfereren met glucose metabolisme of het versterken van het hypoglykemische effect van antidiabetica. Veel van deze geneesmiddelen, en afhankelijk van de klinische setting, kunnen ook hyperglykemie veroorzaken.²

Meldingen

In de periode van 13 juni 2007 tot 30 mei 2022 heeft het Nederlands Centrum voor Geneesmiddelenbewaking Lareb zes meldingen ontvangen van hypoglykemie bij gebruik van adalimumab.

Patiënt 1, 4 en 5 zijn bekend met diabetes mellitus type 1. Patiënt 2 is bekend met een onbekend type diabetes mellitus. Voor patiënt 3 en 6 is het onbekend of er sprake is van diabetes mellitus in hun medische geschiedenis. Patiënt 1 en 5 werden in het ziekenhuis opgenomen wegens hypoglykemie en kregen een glucose-infuus als behandeling. Er was sprake van verbetering na dosisvermindering van insuline (patiënt 1) of stopzetting van adalimumab (patiënt 2 en 5).

Achtergrond informatie

Samenvatting van de productkenmerken (SmPC’s)

Hypoglykemie wordt niet vermeld in de SmPC's van adalimumab, maar hyperglykemie wordt wel gemeld als een bijwerking. Bij de SmPC van etanercept, ook een TNF-α remmer, is wel een waarschuwing opgenomen betreffende hypoglykemie bij patiënten die worden behandeld voor diabetes. De waarschuwing geeft aan dat er bij sommige van die patiënten hypoglykemie optrad en het nodig was om de antidiabetica dosis te verlagen.

Oudere Literatuur

In de literatuur wordt hypoglykemie af en toe geassocieerd aan adalimumab gebruik. Een 55-jarige vrouw met stabiele diabetes type 1 en reumatoïde artritis ontwikkelde ernstige hypoglykemie binnen 12 uur na de eerste toediening van adalimumab voor reumatoïde artritis. Hypoglykemie kwam 24 uur later terug en patiënte herstelde na stoppen met adalimumab. Deze patiënt had ook twee ernstige hypoglykemische aanvallen ontwikkeld na het starten van etanercept voor reumatoïde artritis een jaar eerder. Ook negen niet-diabetische patiënten ontwikkelden hypoglykemie terwijl ze (één of meer) TNF-α-remmers gebruikten (zoals adalimumab of etanercept).

Mogelijk mechanisme

TNF-α is eerder geassocieerd met de glucosehomeostase. TNF-α lijkt de insuline-gemedieerde opname van glucose in vetweefsel te blokkeren wat kan leiden tot een verhoogde insulineresistentie. TNF-α-remmers kunnen deze werking blokkeren, wat leidt tot een verhoogde insulinegevoeligheid en zo resulteert in hypoglykemie bij patiënten met en zonder bekende diabetesgeschiedenis.

Klasse effect

Er bestaan verschillende casusverslagen over specifieke TNF-α remmers die hypoglykemie bij patiënten induceren (etanercept bij drie patiënten met diabetes type 2, infliximab bij een patiënt met diabetes type 2 en één geval van infliximab bij een niet-diabetische patiënt).

Het insulinemetabolisme van TNF-α is daarnaast bestudeerd bij niet-diabetische patiënten met reumatoïde artritis die met infliximab werden behandeld. Zowel kort (2 uur) als wat langer (6 en 14 weken) na toediening van infliximab werd een verbeterde insulinegevoeligheid en verminderde insulineresistentie geconstateerd. Dit in tegenstelling tot een studie bij niet-diabetische patiënten met juveniele idiopathische artritis, ankyloserende spondylitis en psoriatische artritis waar gedurende de eerste zes maanden van behandeling met adalimumab, infliximab of etanercept geen invloed op het glucosemetabolisme werd waargenomen.

Discussie en conclusie

Lareb ontving zes meldingen van hypoglykemie geassocieerd met het gebruik van adalimumab, waaronder vier patiënten bekend met diabetes. Verstoring door andere factoren die de glucosespiegel en de insulinebehoefte kunnen beïnvloeden, zoals gelijktijdige geneesmiddelen (bijv. antidiabetica en bètablokkers), ziekteactiviteit of infecties, kon niet in alle meldingen worden uitgesloten, aangezien de mate van documentatie varieerde. De verbetering van de glucosespiegel na dosisvermindering van insuline of stopzetting van adalimumab suggereert echter dat adalimumab hypoglykemie kan induceren.

Hypoglykemie wordt niet beschreven in de Nederlandse SmPC van adalimumab. In de literatuur zijn meerdere gevallen van hypoglykemie na behandeling met verschillende TNF-α remmers beschreven, inclusief een plausibel mechanisme. Aangezien hypoglykemie ernstige gevolgen kan hebben, is aandacht voor deze bijwerking gerechtvaardigd.

Referenties

1. Bijwerkingencentrum Lareb, 2022; https://www.lareb.nl/media/hwqlvg4m/signals_2022_adalimumab_hypoglycaemia.pdf
2. Ben Salem C, et al. Drug safety. 2011; https://doi.org/10.2165/11538290-000000000-00000