Onderwerpen
Blogs
Reumatoïde artritis (RA) is een chronische auto-immuunziekte die voornamelijk de gewrichten aantast, maar ook systemische effecten kan hebben, bijvoorbeeld op hart, longen en bloedvaten. Het ziekteverloop varieert sterk: sommige patiënten ervaren een mild beloop, terwijl anderen een agressieve vorm ontwikkelen die leidt tot ernstige gewrichtsschade en invaliditeit. Ontsteking en proliferatie van gewrichtsweefsel kunnen op hun beurt secundaire artrose veroorzaken. RA heeft vaak een genetische component, waarbij bepaalde HLA-klasse II/“shared epitope”-allelen het risico verhogen, maar ook omgevingsfactoren zoals roken of infecties spelen een rol. Omdat RA progressief en invaliderend kan zijn, is vroege diagnose en behandeling essentieel om verdere gewrichtsschade, systemische complicaties en een verhoogd cardiovasculair risico te beperken.
Verlies van immunologische tolerantie en citrullinatie
Bij RA verliest het immuunsysteem tolerantie voor bepaalde post-translationeel gemodificeerde eiwitten, waaronder gecitrullineerde fibrine, histonen en vimentine. Citrullinatie ontstaat door het enzymatisch omzetten van arginine in citrulline door PAD-enzymen: in ontstekingsweefsel, zoals het slijmvlies van gewrichten tijdens de pre-klinische fase van RA, kunnen neutrofielen en andere immuuncellen door beschadiging van celmembranen grote hoeveelheden PAD-enzymen activeren door een hoge calcium influx. De uitgebreide intra- en extracellulaire citrullinatie vergroot de beschikbaarheid van potentieel immunogene, gecitrullineerde eiwitten.
Deze eiwitten worden vervolgens door het immuunsysteem als vreemd beschouwd, leidend tot T- en B-celactivatie. In respons produceren B-cellen anti-citrullinated protein antibodies (ACPAs), één van de meest specifieke serologische markers voor RA, vaak detecteerbaar jaren vóór klinische klachten. Binding van ACPAs aan gecitrullineerde eiwitten vormt immuuncomplexen die via Fc-receptoren en complementactivatie ontsteking versterken, resulterend in een vicieuze cirkel van gewrichtsontsteking en -beschadiging. ACPA’s worden ingedeeld in “promiscuous” typen, die een breed spectrum van antigenen binden, en “private” typen, die slechts enkele specifieke antigenen herkennen.
Bij RA zijn er specifieke zijn er auto-antistoffen gericht tegen type II collageen, zowel ongemodificeerd als gecitrullineerd, die bijdragen aan gewrichtsontsteking en artroseontwikkeling. Ook IgG is een belangrijk doelwit van auto-antistoffen. Rheumatoid factors (RFs), die de Fc-regio van IgG herkennen, binden aan ACPA-immuuncomplexen en versterken zo ontsteking via rekrutering van macrofagen en complementactivatie. Net als ACPAs vertonen RFs variabele multi-reactiviteit richting citrulline- en homocitrulline-epitopen op IgG, hoewel de onderliggende mechanismen nog niet volledig bekend zijn.
HLA-allelen en auto-antistof reactiviteit
Het ontstaan van verschillende autoantistoffen bij RA wordt deels beïnvloed door HLA-allelen door de presentatie van antigenen peptides. Veel RA-patiënten dragen één of meerdere HLA-DRB1-allelen met het “shared epitope” (SE), een korte aminozuursequentie die geassocieerd is met een verhoogd risico op RA en aanwezigheid van ACPAs. SE-dragende allelen hebben een voorkeur voor het presenteren van citrulline-bevattende peptiden aan CD4⁺ T-cellen, wat de productie van ACPAs kan stimuleren.
Specifieke associaties van HLA varianten zijn bekend: HLA-DRB1*01 en DRB1*03 worden geassocieerd met antistoffen tegen type II collageen, terwijl HLA-DRB1*04 in verband is gebracht met “private” ACPAs tegen native collageen, gecitrullineerde α-enolase en gecitrullineerd fibrinogeen. Hoewel SE-allelen een belangrijke rol spelen, is er nog weinig bekend over de bijdrage van andere HLA-genen, zoals HLA-DQ en HLA-DP, aan reactiviteit tegen niet-collagene of niet-IgG epitopen.
Onderzoek naar collageen- en IgG-reactiviteit
Recent onderzoek van Bashar et al. (2025) onderzocht waarom autoantistoffen bij RA verschillende reactiviteit vertonen, met focus op type II collageen en IgG-peptiden. Serum van 100 RA-patiënten en controles werd getest op binding aan vijf collageen-peptiden met het citrulline-glycine-motief en vijf IgG1-afgeleide peptides met citrulline. Daarnaast werd HLA-genotypering uitgevoerd om de aanwezigheid van specifieke allelen vast te stellen.
De onderzoekers vonden dat RA-sera significant sterker bonden aan gecitrullineerde collageen-peptiden dan aan native peptiden. Daarnaast werd multi-reactiviteit vertoond: meer dan de helft van de sera die op één collageen peptide reageerden, reageerden ook op de andere vier. Deze multi-reactiviteit werd deels verklaard door promiscuous ACPAs, zoals anti-COL2A1-885B, die één specifiek epitoop herkennen maar meerdere collageen-peptiden kunnen binden.
Bij de IgG1-afgeleide peptides werd eveneens een hogere binding gezien bij RA-sera dan bij controles, maar de multi-reactiviteit was veel lager. Sommige IgG1-specifieke antistoffen, zoals anti-IgG1-289B, binden slechts één peptide, wat wijst op meer private ACPAs.
HLA-associaties met auto-antistoffen
De HLA-genotypering toonde duidelijke associaties tussen specifieke allelen en auto-antistofreactiviteit. De aanwezigheid van DQA1*01:02 werd geassocieerd met multi-reactieve binding aan collageen-peptiden, terwijl DRB1*04:01 vooral geassocieerd was met private IgG1-reactiviteit en RA-geassocieerde RFs. Interessant genoeg was DRB104:01 positief geassocieerd met IgG1-multi-reactiviteit, maar negatief met collageen-multi-reactiviteit, terwijl DQA101:02 juist positief geassocieerd was met collageen-multi-reactiviteit.
Deze bevindingen suggereren dat verschillende HLA-allelen verschillende typen autoantistoffen beïnvloeden. Collageen-reactiviteit en multi-reactieve ACPAs worden grotendeels bepaald door DQA1*01:02, terwijl IgG1-reactiviteit en private RA-geassocieerde RFs deels worden bepaald door DRB1*04:01.
Conclusie
Het onderzoek van Bashar et al. biedt belangrijke inzichten in hoe HLA-allelen het auto-antistof repertoire in RA vormen. Het laat zien dat collageen- en IgG1-reactiviteit door verschillende HLA-genen worden beïnvloed, en dat “promiscuous” en “private” ACPAs verschillende pathogenetische rollen kunnen spelen. Deze bevindingen vergroten ons begrip van de pathogenese van RA en kunnen in de toekomst helpen bij het identificeren van patiënten met een hoger risico op ernstige ziekte of een agressief beloop.
4 min
