Oligoprogressieve ziekte en langdurige respons bij eerstelijns osimertinib voor EGFR-gemuteerd NSCLC

De Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-mutatie is de meest voorkomende behandelbare oncogene afwijking bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), goed voor circa 10–15% van de Westerse NSCLC-patiënten. Osimertinib, een derde-generatie EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI), is de standaard eerstelijnsbehandeling voor gevorderd EGFR-gemuteerd NSCLC en toont hoge initiële effectiviteit. Echter ontstaat vrijwel altijd resistentie tegen osimertinib, die zich kan uiten als oligoprogressieve ziekte (OPD), waarbij de tumor zich lokaal ontwikkelt, of als systemische progressieve ziekte (SPD), met meer uitgebreide tumorprogressie. Combinatietherapieën kunnen uitkomsten verbeteren, maar gaan vaak gepaard met hogere toxiciteit en frequente kliniekbezoeken.

Richtlijnen adviseren dat patiënten met OPD tijdens TKI-behandeling ook lokale ablatieve therapie (LAT) ondergaan, met de rationale dat LAT lokaal resistente tumorclones kan elimineren terwijl de overige tumorlocaties gevoelig blijven. Hierdoor kan de duur van gerichte therapie worden gemaximaliseerd, de kwaliteit van leven behouden en de noodzaak voor chemotherapie worden uitgesteld. Patiënten met OPD vormen zo een subgroep die mogelijk langdurig kan profiteren van TKI-monotherapie. Hoewel veel patiënten langdurige ziektecontrole bereiken met osimertinib, zijn de klinische kenmerken van deze responders nog beperkt onderzocht. Factoren zoals EGFR-exon21 L858R-mutatie, rookstatus en aanwezigheid van lever- of hersenmetastasen zijn geassocieerd met vroege resistentie, maar de determinanten van langdurige respons zijn onvoldoende bekend.

Om deze vragen te adresseren, onderzochten Chen et al. van het Prince of Wales Hospital in Hongkong het patroon van ziekteprogressie, de rol van LAT en de kenmerken van langdurige responders bij eerstelijns osimertinib. De retrospectieve studie omvatte 282 patiënten met gevorderd EGFR-gemuteerd NSCLC die tussen 2017 en 2023 monotherapie ontvingen. Klinische en genomische kenmerken, therapieën na progressie en overlevingsuitkomsten werden geanalyseerd, met als primaire eindpunten het patroon van ziekteprogressie, de impact van LAT op overleving en de identificatie van kenmerken van langdurige responders.

Resultaten

Het cohort bestond voor 64% uit vrouwen, met een mediane leeftijd van 64 jaar. Bij ziekteprogressie ontwikkelde 37% van de patiënten OPD, terwijl 63% SPD vertoonde. Patiënten met OPD lieten significant betere uitkomsten zien dan patiënten met SPD: de mediane time to treatment failure (TTF) bedroeg 26,0 maanden versus 14,2 maanden (HR 0,44; p < 0,001), en de mediane overall survival (OS) was 35,4 maanden versus 24,8 maanden (HR 0,57; p = 0,01).

De effectiviteit van LAT, zoals bestraling of lokale chemotherapie, bleek mede afhankelijk van de manifestatie van OPD of SPD. Bij patiënten met OPD stelde LAT de noodzaak tot opschaling naar andere systemische behandelingen effectief uit. Twee jaar na aanvang van de behandeling bleef 35% van alle patiënten progressievrij, met hogere percentages onder de OPD-patiënten.

Een multivariate analyse toonde ten slotte dat een goede ECOG-performance status (0–1) en het ontbreken van hersen-, bot- of levermetastasen bij diagnose significant geassocieerd waren met een lager risico op ziekteprogressie na twee jaar. Deze factoren vormen daarmee belangrijke voorspellers voor langdurige respons.

Conclusie

Patiënten met gevorderd EGFR-gemuteerd NSCLC die eerstelijns worden behandeld met osimertinib vertonen uiteenlopende uitkomsten. Ongeveer een derde ontwikkelt oligoprogressieve ziekte, wat samenhangt met betere overleving en een mogelijke klinische meerwaarde van LAT. Ongeveer een derde van de patiënten bereikt een langdurige respons, voorspelbaar op basis van performance status en het ontbreken van belangrijke metastasen.

Deze bevindingen ondersteunen een meer gepersonaliseerde benadering van eerstelijnsbehandeling bij EGFR-gemuteerd NSCLC, waarbij onderscheid tussen OPD en SPD kan helpen bij het optimaliseren van vervolgstrategieën en het plannen van lokale therapie.