Nieuwe behandelstrategieën: ADC’s

prof.dr. E.F. Smit, longarts LUMC

Er zijn meer dan 140 antibody drug conjugates (ADC’s) in klinische trials, maar er zijn problemen met toxiciteit en lage effectiviteit. Prof. dr. Egbert Smit illustreert welke stappen er worden genomen om bestaande ADC’s te verbeteren en nieuwe soorten ADC’s te ontwikkelen. 

ADC’s richten zich specifiek tegen tumorcellen en zouden daardoor een alternatief zijn voor chemotherapie, met een betere effectiviteit en verminderde toxiciteit. In de praktijk is dat nog niet het geval. Uit verschillende studies blijkt dat de maximaal tolereerbare dosis (MTD) vaak al wordt bereikt voordat een ADC maximaal effectief is. Daarnaast zijn er problemen met de specificiteit, waardoor slechts 1 – 2% van het geneesmiddel uiteindelijk bij de tumorcellen terecht komt. Bij het gebruik van de huidige generatie ADC’s is er dus nog steeds een aanzienlijke kans op bijwerkingen. 

Aanpassingen aan bestaande ADC’s

Probodies kunnen een oplossing vormen voor wat betreft specificiteit. Probodies zijn conditioneel actieve antilichamen met een beschermend kapje. Deze antilichamen komen alleen terecht in gebieden waar de pH laag is, zoals bijvoorbeeld in tumorcellen. Het beschermende kapje verdwijnt dan en de probodies kunnen hun werk doen. Een ander probleem is een (te) hoge affiniteit van het antilichaam voor tumorcellen. De antilichamen reageren daardoor direct met cellen aan de rand van de tumor, waardoor een groot deel van het geneesmiddel (98 – 99%) alsnog niet diep in de tumor infiltreert. 

Respons op ADC’s

Ondanks de problemen met specificiteit en effectiviteit lijkt de gemiddelde ORR van ADC’s wel beter dan die van chemotherapie. Mogelijk wordt dit veroorzaakt door een bystander effect. De gemiddelde responsduur van beide behandeling is vergelijkbaar.

Bij het gebruik van ADC’s lijkt er geen duidelijke relatie te zijn tussen genexpressie en de kans op respons. Patiënten zonder HER2 expressie, bijvoorbeeld, laten bij behandeling soms toch een afname van de kanker zien. De mate van respons heeft waarschijnlijk vooral te maken met de snelheid waarmee het antilichaam in de tumorcel wordt getrokken (internalisatie) en de snelheid waarmee dit proces herhaald kan worden (turnover). Recent onderzoek aan TROP2 op tumorcellen heeft laten zien dat patiënten met TROP2-positieve cellen iets meer baat hebben bij behandeling met ADC’s dan andere patiënten. 

Ontwikkeling van nieuwe ADC’s

Van de nieuwe (tweede generatie) ADC’s die op dit moment in fase III getest worden, is anti-TROP2 het meest ver ontwikkeld. Voorlopig laten nieuwe ADC’s geen verbetering zien op de gemiddelde overleving en is er ook niet minder toxiciteit. Een andere aanpak lijkt dus noodzakelijk en ook hierin is vooruitgang. Biparatopics, zoals zanidatamab, worden op dit moment onderzocht in fase I en -II studies. Biparatopics zijn antilichamen die op hetzelfde antigen twee verschillende epitopen kunnen herkennen. Door deze dubbele binding vormen de antilichamen aggregaten die efficiënt internaliseren in de tumorcel.
Bispecifieke antilichamen, zoals izalontamab bregitecan, zitten in fase I tests. Bispecifieke antilichamen herkennen niet één, maar twee verschillende antigenen bijvoorbeeld EGFR en HER3.
Binnen de traditionele behandelingen is combinatietherapie vaak effectiever dan monotherapie. Dit idee wordt ook toegepast binnen de ontwikkeling van ADC’s door medicatie toe te voegen via dual/multiple payloads. Het risico hiervan is dat er wel weer meer toxiciteit op kan treden. Als laatste wordt er ook gewerkt aan ADC’s die het immuunsysteem stimuleren. Deze ADC’s richten zich niet direct op tumorcellen, maar op antigeen presenterende cellen.