Driver mutaties: Nieuwe ontwikkelingen

dr. A.J. de Langen, longarts AVL

Bij ongeveer de helft van de NSCLC-patiënten is op dit moment geen behandeling mogelijk. We moeten toe naar een situatie waarin doelgerichte therapie en immunotherapie zo veel mogelijk beschikbaar zijn voor iedereen. Dr. Joop de Langen stelt dat goed kijken naar de tumorbiologie en daarop acteren, patiënten een hoop verder kan helpen.

Op basis van DNA-onderzoek is het mogelijk om het juiste geneesmiddel aan de juiste patiënt te koppelen. Voor ongeveer 35% van de bekende NSCLC-mutaties is op dit moment een doelgerichte behandeling beschikbaar. In de eerste lijn is het geneesmiddelenonderzoek met name gefocust op de ontwikkeling van nieuwe moleculen en het combineren van deze nieuwe middelen met bestaande therapie. In de tweede lijn ligt het zwaartepunt op het voorkomen van resistentie en daarmee het vergroten van de responskans/responsduur. Welke behandelopties zijn er mogelijk bij verschillende genetische mutaties?

Behandeling van EGFR-mutatie

In EGFR kunnen verschillende mutaties optreden, bijvoorbeeld exon 19 deletie of exon 20 insertie. Sommige geneesmiddelen zijn specifiek tegen zo’n deletie of insertie gericht, bijvoorbeeld osimertinib voor exon 19 deletie. Osimertinib kan als monotherapie worden gegeven, maar ook in combinatie met chemotherapie. Of toevoegen van chemotherapie zinvol is, is waarschijnlijk voornamelijk afhankelijk van de WHO performance status en de aanwezigheid van hersenmetastasen. Bij patiënten met een EGFR exon 19 deletie kan zes weken na starten van osimertinib monotherapie ctDNA-onderzoek worden verricht om een beslissing te nemen over het wel of niet toevoegen van chemotherapie. 

In de tweede lijn is het mogelijk om EGFR remming te combineren met MET remming. Uit onderzoek is gebleken dat deze gecombineerde aanpak geen effect heeft bij patiënten met co-mutaties in de RAS/RAF signaalroute. Goed kijken naar de tumorbiologie van patiënten is dus van belang om de juiste behandelbeslissing te kunnen nemen.

Behandeling van HER2, ALK-fusie en KRAS

Niet alleen voor EGFR, maar ook voor minder vaak voorkomende mutaties zoals HER2 en ALK-fusie zijn er straks verschillende behandelopties om uit te kiezen. De Langen illustreert de snelle ontwikkeling van nieuwe middelen aan de hand van een casus van een inmiddels 73-jarige man met stadium IV ALK-fusie positieve NSCLC. Hij werd in 2012 op 61-jarige leeftijd gediagnosticeerd en heeft inmiddels verschillende therapieën gehad die destijds nog niet eens ontwikkeld waren. Steeds is er voldoende lang respons om over te kunnen stappen naar een nieuwe TKI. 

Een bijzondere mutatie -  in NSCLC, maar ook in andere vormen van kanker – is KRAS. KRAS is geen typische drivermutatie. Het komt vaak voor bij patiënten met een hoog TMB en is sterk geassocieerd met roken. Ook zijn er vele co-mutaties bekend. Kankerbreed wordt er gezocht naar remmers en inmiddels zijn er verschillende PanRAS inhibitors in klinisch onderzoek. In Nederland zijn een aantal fase I en II studies open, met name voor jonge fitte patiënten met een KRAS-mutatie. 

Doelgerichte therapie werkt vaak snel en heeft een goede effectiviteit-toxiciteit ratio. Een groot nadeel is dat patiënten met behulp van deze middelen niet kunnen genezen. Dat kan alleen met immunotherapie. Zowel de ontwikkeling van TKI’s als van immunotherapie is dus essentieel om patiënten met NSCLC vooruit te helpen.