De rol van tumorsuppressorgenen bij het effect van immuuntherapie

dr. A.J. Breugom, longarts UMC Utrecht

Niet iedere NSCLC-patiënt reageert hetzelfde op behandeling met immuuntherapie. Volgens dr. Anne Breugom is er dan ook een noodzaak tot het vinden van biomarkers voor het voorspellen van de reactie op immuuntherapie. Met name mutaties in STK11 en KEAP1 lijken verantwoordelijk voor resistentie tegen PD-1/PD-L1 remmers. Duale immuuntherapie biedt bij deze patiënten mogelijk uitkomst.

Immuuntherapie (monoklonale antilichamen tegen PD-1/PD-L1 of CTLA-4) speelt een belangrijke rol in de behandeling van NSCLC. Sommige patiënten bereiken langdurige overleving of zelfs een complete respons. Bij ongeveer 80% van de patiënten blijft een respons echter uit. Ook krijgt een deel van de patiënten te maken met toxiciteit van de immuuntherapie. 

Tumorsuppressorgenen STK11 en KEAP1

Van PD-1/PD-L1 remmers is bekend dat deze met name effectief zijn in patiënten met tumoren met een hoge PD-L1 expressie. Daarnaast wordt de respons ook bepaald door TMB en veranderingen in tumoroncogenen en tumorsuppressorgenen. Met name mutaties in de tumorsuppressorgenen STK11 en KEAP1 zijn geassocieerd met resistentie op immuuntherapie. 

Inactivatie van STK11 is gelinkt aan een indolente immuun micro-environment, met lage aantallen lymfocyten (TIL’s) en lage PD-L1 expressie. Dit leidt tot een verzwakte innate immuunrespons. Depletie van KEAP1 is geassocieerd met verminderde leukocyten infiltratie en toegenomen PD-L1 expressie. In combinatie met een KRAS-mutatie is er ook bij KEAP1 een significant lagere PD-L1 expressie. 

Respons op immuuntherapie

Zowel STK11 als KEAP1 laten bij een KRAS co-mutatie een slechtere respons zien op immuuntherapie, met een lagere mPFS en mOS,  dan bij KRAS wildtype. 

Er is ook onderzoek gedaan naar de specificiteit van STK11 en KEAP1 veranderingen bij lage TMB (<10 muts/Mb) en hoge TMB (>10 muts/Mb). Met name in combinatie met een lage TMB is er sprake van een slechte durable clinical benefit (DCB). Dit leidt tevens tot een slechtere PFS en OS (het verschil in OS was alleen significant bij STK11 mutatie). 

Mogelijkheden voor duale immuuntherapie

Patiënten met een STK11 of KEAP1 mutatie reageren over het algemeen slecht op behandeling met PD-L1 remmer durvalumab + chemotherapie. Mogelijk is een duale vorm van immuuntherapie bij deze patiënten wel succesvol. Dit is recent onderzocht in de POSEIDON-studie. Patiënten werden gerandomiseerd over drie groepen: chemotherapie (CT), durvalumab + chemotherapie (DCT) en tremelimumab + durvalumab + chemotherapie (TDCT). 

De ORR nam toe van 28% in de CT-groep, tot 30.2% in de DCT-groep, tot 42.9% in de TDCT-groep. Ook de duur van de respons nam toe; van 3 maanden naar respectievelijk 12.7 maanden en 13.6 maanden. Er lijkt sprake van een verbeterde PFS en OS in de TDCT-groep ten opzichte van de CT-groep, maar deze data is nog niet volledig. 

In de toekomst is het wellicht mogelijk om, op basis van gecombineerde biomarkers, te voorspellen of immuuntherapie bij patiënten met STK11/KEAP1-mutaties wel of niet gaat aanslaan.